Evaluación in silico de compuestos naturales como posibles inhibidores de la enzima PARP-1 en el tratamiento de cáncer de ovario con mutaciones BRCA 1/2

Daza López, Lina Natalia

Evaluación in silico de compuestos naturales como posibles inhibidores de la enzima PARP-1 en el tratamiento de cáncer de ovario con mutaciones BRCA 1/2

dc.contributor.advisor	Ciro Monsalve, Yhors Alexander (Director)
dc.contributor.advisor	Oñate Garzón, José Fernando (Director)
dc.contributor.author	Daza López, Lina Natalia
dc.creator.degree	Trabajo de Grado para optar al título de Químico Farmacéutico
dc.date.accessioned	2026-06-16T19:54:16Z
dc.date.available	2026-06-16T19:54:16Z
dc.date.issued	2026-06-11
dc.description	El cáncer de ovario asociado a mutaciones en los genes supresores de tumores BRCA1 y BRCA2 presenta deficiencia en la reparación del ADN por recombinación homóloga (HRD), lo que lo hace vulnerable a la inhibición de la enzima poli(ADP-ribosa) polimerasa 1 (PARP1) mediante el mecanismo de letalidad sintética. Sin embargo, el desarrollo de resistencia a los inhibidores sintéticos de PARP1 limita su eficacia clínica, lo que genera la necesidad de buscar nuevas alternativas terapéuticas. En este estudio se evaluó in silico el potencial inhibitorio de ocho compuestos naturales (flavanonas y flavonoles) frente a PARP1, empleando cribado virtual basado en similitud estructural con Talazoparib, acoplamiento molecular con AutoDock Vina y predicción de propiedades ADME con SwissADME. La validación del protocolo mediante re-docking mostró un RMSD (Root Mean Square Deviation) cercano a 0 Å. Los resultados de afinidad indicaron que naringina (ΔG = -9.280 kcal/mol; Kd = 160 nM) supera al talazoparib (ΔG = -8.263 kcal/mol; Kd = 870 nM) y al sustrato natural NAD⁺ (Nicotinamida Adenina Dinucleótido) (ΔG = -8.379 kcal/mol; Kd = 720 nM), seguida por hesperidina (ΔG = -7.736 kcal/mol; Kd = 2.100 nM) y hesperetina (ΔG = -6.813 kcal/mol; Kd = 11.000 nM). El análisis de interacciones reveló que los glucósidos naringina y hesperidina adoptan modos de unión alternativos mediados por contactos hidrofóbicos y residuos de la región C-terminal de la enzima, mientras que las flavanonas más pequeñas conservan interacciones π-π con TYR689. La evaluación ADME identificó a hesperetina, naringenina y silibinina como los compuestos con mejor perfil farmacocinético para administración oral, cumpliendo con los criterios de Lipinski y presentando alta absorción gastrointestinal predicha. Naringina y hesperidina, a pesar de su elevada afinidad, mostraron limitaciones para la biodisponibilidad oral debido a su elevado peso molecular y alta polaridad. A partir del análisis integrado de afinidad, interacciones moleculares y perfil ADME, se seleccionaron como candidatos líderes a naringina, hesperetina y naringenina, posicionándolos como candidatos promisorios para futuros estudios experimentales y contribuyen al desarrollo de nuevas terapias para el cáncer de ovario con mutaciones BRCA1/2.
dc.description.abstract	Ovarian cancer associated with mutations in the tumor suppressor genes BRCA1 and BRCA2 exhibits homologous recombination repair deficiency (HRD), making it vulnerable to inhibition of the enzyme poly(ADP-ribose) polymerase 1 (PARP1) through the synthetic lethality mechanism. However, the development of resistance to synthetic PARP1 inhibitors limits their clinical efficacy, creating the need for new therapeutic alternatives. This study evaluated in silico the inhibitory potential of eight natural compounds (flavanones and flavonols) against PARP1, using ligand-based virtual screening based on structural similarity to talazoparib, molecular docking with AutoDock Vina, and ADME property prediction with SwissADME. Protocol validation through re-docking showed an RMSD (Root Mean Square Deviation) close to 0 Å. Affinity results indicated that naringin (ΔG = -9.280 kcal/mol; Kd = 160 nM) outperformed talazoparib (ΔG = -8.263 kcal/mol; Kd = 870 nM) and the natural substrate NAD⁺ (Nicotinamide Adenine Dinucleotide) (ΔG = -8.379 kcal/mol; Kd = 720 nM), followed by hesperidin (ΔG = -7.736 kcal/mol; Kd = 2.100 nM) and hesperetin (ΔG = -6.813 kcal/mol; Kd = 11.000 nM). Interaction analysis revealed that the glycosides naringin and hesperidin adopt alternative binding modes mediated by hydrophobic contacts and C-terminal residues of the enzyme, while smaller flavanones preserve π-π interactions with TYR689. ADME evaluation identified hesperetin, naringenin, and silibinin as the compounds with the best pharmacokinetic profile for oral administration, complying with Lipinski's rules and showing high predicted gastrointestinal absorption. Naringin and hesperidin, despite their high affinity, showed limitations for oral bioavailability due to their high molecular weight and high polarity. Based on the integrated analysis of affinity, molecular interactions, and ADME profile, naringin, hesperetin, and naringenin were selected as lead candidates, positioning them as promising candidates for future experimental studies and contributing to the development of new therapies for BRCA1/2- mutated ovarian cancer.
dc.format	application/pdf
dc.format.extent	32 páginas
dc.identifier.citation	Daza López, L. N. (2026). Evaluación in silico de compuestos naturales como posibles inhibidores de la enzima PARP-1 en el tratamiento de cáncer de ovario con mutaciones BRCA 1/2. [Tesis de pregrado, Universidad Santiago de Cali]. Repositorio Institucional USC.
dc.identifier.uri	https://repositorio.usc.edu.co/handle/20.500.12421/9583
dc.language.iso	es
dc.publisher	Universidad Santiago de Cali
dc.publisher.faculty	Facultad de Ciencias Básicas
dc.publisher.program	Química Farmacéutica
dc.pubplace.city	Cali
dc.pubplace.state	Valle del Cauca
dc.rights.acceso	Acceso Privado
dc.rights.cc	Reconocimiento 4.0 Internacional (CC BY 4.0)
dc.rights.uri	https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/
dc.source.institution	Universidad Santiago de Cali
dc.source.repository	Repositorio Institucional USC
dc.subject	Cáncer de ovario
dc.subject	PARP1
dc.subject	Inhibidores
dc.subject	Docking molecular
dc.subject	Flavonoides
dc.subject	Compuestos naturales
dc.subject	Afinidad
dc.subject	BRCA1/2
dc.subject.keyword	Ovarian cancer
dc.subject.keyword	Inhibitors
dc.subject.keyword	Molecular docking
dc.subject.keyword	Natural compounds
dc.subject.keyword	Flavonoids
dc.title	Evaluación in silico de compuestos naturales como posibles inhibidores de la enzima PARP-1 en el tratamiento de cáncer de ovario con mutaciones BRCA 1/2
dc.type	Thesis
dc.type.spa	Artículo científico