Aranaga, CarlosVarela, RubenFalco, AuraVilla, JannyMoreno, Leydi M.Causse, ManuelMartínez Martínez, Luis2025-07-212025-07-212025-03-02Aranaga, C., Varela, R., Falco, A., Villa, J., Moreno, L. M., Causse, M., & Martínez-Martínez, L. (2025). In Vitro Activity of the Triazinyl Diazepine Compound FTSD2 Against Drug-Resistant Mycobacterium tuberculosis Strains. Pharmaceuticals, 18(3), 1–12. https://doi.org/10.3390/ph1803036014248247https://repositorio.usc.edu.co/handle/20.500.12421/7555Antecedentes/Objetivos: Los compuestos derivados de la pirimidodiazepina han mostrado inhibición selectiva de la cepa H37Rv de Mycobacterium tuberculosis, susceptible a la enfermedad. Sin embargo, se necesitan estudios que evalúen la actividad de estos compuestos frente a cepas multirresistentes y aislados clínicos. Este estudio tiene como objetivo evaluar el potencial antituberculoso de FTSD2 frente a cepas de M. tuberculosis resistentes a fármacos. Métodos: El compuesto 4-(2,4-diamino-8-(4-metoxifenil)-8,9-dihidro-7H-pyrimido[4,5-b][1,4]diazepina-6-il)-N-(2-(4-(dimetilamino)-6-(4-fluorofenil)amino-1,3,5-triazina-2-il)amino)etil)bencenosulfonamida (FTSD2) se probó contra cepas de M. tuberculosis resistentes a fármacos a concentraciones mínimas inhibitorias y bactericidas (CMI y MBC). Se realizaron ensayos de curva de muerte para evaluar la actividad bactericida y se evaluó la citotoxicidad en macrófagos derivados de monocitos humanos y la línea celular de macrófagos murinos RAW 264.7. También se realizaron ensayos de muerte intracelular, específicamente ensayos de infección por macrófagos, para evaluar el efecto de FTSD2 en el crecimiento intracelular de M. tuberculosis. Resultados: FTSD2 inhibió el crecimiento de M. tuberculosis resistente a fármacos a valores de CMI y MBC entre 0,5 y 1 mg/L. Los ensayos de curva de muerte demostraron actividad bactericida dependiente de la concentración. No se observó citotoxicidad en macrófagos a concentraciones inferiores a 64 mg/L. Además, FTSD2 suprimió significativamente el crecimiento intracelular de M. tuberculosis después de 192 h. FTSD2 no inhibió el crecimiento de micobacterias no tuberculosas, incluyendo M. avium, M. abscessus, M. fortuitum, M. chelonae y M. smegmatis a 50 mg/L. Conclusiones: FTSD2 exhibe un fuerte potencial como compuesto líder para el desarrollo de nuevos fármacos antituberculosos, con actividad selectiva contra M. tuberculosis y efectos citotóxicos mínimos sobre macrófagos. Se necesitan más estudios para explorar sus mecanismos de acción y potencial terapéutico.Background/Objectives: Compounds derived from pyrimido-diazepine have shown selective inhibition of the susceptible Mycobacterium tuberculosis strain H37Rv. However, there is a need for studies that evaluate the activity of these compounds against multidrug-resistant strains and clinical isolates. This study aims to evaluate the antitubercular potential of FTSD2 against drug-resistant strains of M. tuberculosis. Methods: The compound 4-(2,4-diamino-8-(4-methoxyphenyl)-8,9-dihydro-7H-pyrimido[4,5-b][1,4]diazepin-6-yl)-N-(2-(4-(dimethylamino)-6-(4-fluorophenyl)amino-1,3,5-triazin-2-yl)amino)ethyl)benzenesulfonamide (FTSD2) was tested against drug-resistant M. tuberculosis strains at minimal inhibitory and bactericidal concentrations (MIC and MBC). Kill curve assays were performed to assess bactericidal activity, and cytotoxicity was evaluated in human monocyte-derived macrophages and the RAW 264.7 murine macrophage cell line. Intracellular death assays, specifically macrophage infection assays, were also conducted to evaluate the effect of FTSD2 on intracellular M. tuberculosis growth. Results: FTSD2 inhibited the growth of drug-resistant M. tuberculosis at MIC and MBC values between 0.5 and 1 mg/L. Kill curve assays demonstrated concentration-dependent bactericidal activity. No cytotoxicity was observed in macrophages at concentrations below 64 mg/L. Additionally, FTSD2 significantly suppressed intracellular M. tuberculosis growth after 192 h. FTSD2 did not inhibit the growth of nontuberculous mycobacteria, including M. avium, M. abscessus, M. fortuitum, M. chelonae, and M. smegmatis at 50 mg/L. Conclusions: FTSD2 exhibits strong potential as a leading compound for the development of new antitubercular drugs, with selective activity against M. tuberculosis and minimal cytotoxic effects on macrophages. Further studies are needed to explore its mechanisms of action and therapeutic potential.enantitubercular compoundsdrug-resistant tuberculosistriazinyl diazepineArticle